Personaggi principali: Armonio e Cetra
Come in ogni gioco Pokémon della serie, sarà possibile scegliere se vestire i panni del personaggio maschile (Armonio) o di quello femminile (Cetra). Il maschio ha subito un restyling, mentre la controparte femminile Cetra è stata sostituita perché il suo design è stato ritenuto troppo differente da quello maschile. A seconda del personaggio che sceglierete, durante la vostra avventura avrete come secondo rivale il personaggio di sesso opposto.
Rivale: Argento
Non può mancare, ovviamente, il famoso rivale dai capelli rossi di Pokémon Oro e Argento. Lo vedrete per la prima volta sbirciare da una finestra del Laboratorio di Elm. Argento non ha subito un pesante restyling, sono stati rimossi soltanto quei tratti che non andavano (per esempio: il taglio di capelli, che è stato ispirato a Martes). Egli, durante la vostra avventura, vi sfiderà diverse volte per mettervi alla prova.
Professor Elm
Il Professore della regione di Johto è ovviamente il Prof. Elm, che consegnerà il vostro Pokémon iniziale preferito (a scelta tra Chikorita, Cyndaquil e Totodile).
Eugenius
Pokémon Oro HeartGold e Argento SoulSilver non sono solo i remake di Oro e Argento! Nei due nuovi giochi, infatti, incontreremo il misterioso Eugenius (personaggio introdotto per la prima volta in Pokémon Cristallo), che darà la caccia al leggendario Suicune.
Professor Oak
Il celebre Prof. Oak fa la sua comparsa nei due remake all’interno della casa di Mr. Pokémon, situata a sud-est di Fiorpescopoli. Egli vi consegnerà il Pokédex, e vi darà delle dritte sul mondo Pokémon.
Franz
Franz è un vecchietto che abita ad Azalina. Se gli porterete vari tipi di Ghicocche raccolte in determinate parti di Johto, egli sarà in grado di fabbricarvi, a partire da esse, delle particolari Poké Ball, tra cui la Peso Ball, la Luna Ball ecc.
Team Rocket
Il team di cui dovrete sventare i malvagi piani è il Team Rocket, pronto a mettervi i bastoni tra le ruote durante la vostra avventura. In Pokémon Oro HeartGold e Argento SoulSilver l’uniforme dei membri del Team è uguale a quella di Pokémon Oro e Argento.
Nel gioco ci sono altri due personaggi fondamentali: vostra madre e, in particolare, le Kimono Girls di Amarantopoli.
La prima vi tornerà molto utile per raccogliere e tenere da parte i vostri guadagni (proprio come in Oro e Argento).
Le Kimono Girls vi consegneranno gli strumenti necessari per catturare i due leggendari dei rispettivi giochi (Lugia e Ho-Oh) una volta sconfitte tutte e cinque.